Bacteriofagos

Una de las imágenes que tengo grabadas de los libros de ciencias naturales de mi infancia es la de un fago introduciendo su material genético en una bacteria.

Los bacteriófagos, virus muy primitivos que infectan exclusivamente bacterias, son los organismos más abundantes y diversos de nuestra biosfera, alcanzando densidades 10 veces superiores a las bacterias. Se descubrieron a principios del siglo XX por Félix d’Hérelle, del Insituto Pasteur, al observar su capacidad para matar el bacilo de la disentería. A partir de ese hallazgo, se empezaron a desarrollar terapias con este tipo de bacteriófagos denominados virulentos, ya que primero infectan y luego lisan a las bacterias infectadas. Se utilizaron con éxito en el tratamiento de la disentería, el cólera y la infección por S. aureus, llegando a comercializarse en Estados Unidos. A partir del descubrimiento de los antibióticos en 1940 los fagos quedaron olvidados hasta finales del siglo XX. El aumento de incidencia de bacterias patógenas resistentes a antibióticos han rescatado la investigación con fagos. Diversos estudios experimentales han demostrado su éxito al ser aplicados en numerosos modelos animales de enfermedades infecciosas. El laboratorio Wroclaw (Polonia) se especializó en 1981 en el tratamiento de enfermedades infecciosas y trató, hasta el año 2005, unos 2000 pacientes con una efectividad del 80%.

La investigación más reciente se centra en otra variedad, los fagos templados. Éstos poseen un ciclo lisogénico que les permite permanecer como profagos en el genoma de las bacterias que infectan y expresar sus genes a la vez que los de la bacteria, multiplicándose juntamente con ella. Este tipo de simbiosis es extremadamente frecuente, un 3-10% del genoma bacteriano. Además, los profagos confieren propiedades únicas a sus huéspedes como la expresión de toxinas (Tabla 1), modificación de estructuras de la pared bacteriana, mecanismos para eludir el reconocimiento del sistema inmune y fermentación de productos lácteos (Tabla 2). Además, algunas propiedades probióticas bacterianas podrían depender de profagos insertados.

El ecosistema intestinal esta formado por un gran numero de bacterias, superando en 10 veces el número de células eucariotas del cuerpo humano. Esta flora comensal ejerce una serie de funciones protectoras, estructurales y metabólicas que son esenciales para el huésped. Existen evidencias de que desequilibrios en su composición y estabilidad intervienen en diversas alteraciones gastrointestinales.

Así, en la enfermedad inflamatoria intestinal (EII) se produce una respuesta inmune exagerada frente a las bacterias de la microbiota habitual, favoreciendo la iniciación y cronificación de la lesión tisular en el intestino. Además, en estos pacientes, se han identificado alteraciones en la composición y diversidad de bacterias comensales. Aunque existen pocos estudios de fagos en el ecosistema intestinal, han sido aislados en grandes cantidades a partir de heces. Es muy probable que las poblaciones de fagos intestinales virulentos y templados ejerzan gran influencia en el equilibrio, dinamismo, fluctuaciones y propiedades de comunidades bacterianas en respuesta a factores todavía desconocidos. Consecuentemente, éstas tendrían un gran impacto en la fisiología del huésped, influenciando numerosos procesos como el aprovechamiento de nutrientes, la fisiología de la barrera epitelial e incluso la modulación de la inflamación intestinal. Un estudio reciente ha demostrado que la mucosa intestinal esta colonizada por 1010fagos/mm3 y que estos podrían tener un papel en la respuesta inmune frente a la flora comensal que existe en la EII, pues la mucosa inflamada de estos pacientes contiene mayores densidades de fagos que la mucosa de individuos sanos.

El estudio de las poblaciones de fagos intestinales, de su naturaleza e influencia sobre el ecosistema bacteriano intestinal es un área de elevado interés científico. Podría constituir una herramienta clave para el establecimiento de una microecología equilibrada en el intestino capaz de restaurar el equilibrio homeostático alterado en algunas enfermedades graves de índole intestinal como la EII.

Los bacteriofagos permanecen en estado latencia hasta que coinciden con una bacteria a la que pueden infectar, pues existe cierta especificidad fago-bacteria. Tienen dos ciclos de multiplicación diferentes con consecuencias muy distintas para el huésped.

Ciclo lítico (fagos virulentos). El fago se adhiere a la pared bacteriana, inyecta su genoma y utiliza el mecanismo de multiplicación de la bacteria para su propia multiplicación con extraordinaria eficacia, pues en 20 minutos puede llegar hasta 300 copias del fago en la bacteria, que acabará rompiéndose liberando la progenie de fagos. Éstos a su vez, infectarán nuevas bacterias.

Ciclo lisogénico (fagos templados). El fago inserta su genoma dentro la bacteria, que se puede quedar en forma de plásmido, o bien insertarse en el genoma de la bacteria. Sea como sea, el fago se duplica junto con la bacteria pasando a la progenie.

.El uso de los bacteriófagos (fagos) como agentes terapéuticos se remonta a su descubrimiento a principios del pasado siglo. La aparición generalizada de resistencias bacterianas frente a los antibióticos unidos a los avances tecnológicos que permiten la preparación de fagos purificados y un mejor conocimiento molecular de los mismos ha llevado a reconsiderar los trabajos realizados en los países de la antigua Unión Soviética y a proponer el uso de los fagos, los virus que infectan a las bacterias, como una auténtica alternativa terapéutica.Los científicos utilizaron un pariente cercano de Escherichia coli, la bacteria que comúnmente causa intoxicación e infecciones gastrointestinales en humanos, llamado Citrobacter rodentium, que tiene exactamente el mismo efecto gastrointestinal en ratones. Ellos fueron capaces de tratar los ratones infectados con un cóctel de bacteriófagos obtenidos en el río Cam que ataca al Citrobacter rodentium. Actualmente los investigadores están optimizando la selección de los virus mediante análisis de ADN para utilizar los bacteriófagos con diferentes perfiles.A esto se le denomina teparia fágica.

Terapia fágica
La terapia fágica ha sido utilizada desde la década de 1940 como una alternativa a los antibióticos para tratar infecciones bacterianas.
La aparición de resistencias bacterianas frente a los antibióticos unidos a los avances tecnológicos que permiten la preparación de fagos purificados y un mejor conocimiento molecular ha llevado a proponer el uso de los fagos como una alternativa terapéutica.
Los bacteriófagos o “fagos” son virus que invaden las células bacterianas y, en el caso de los fagos líticos, interrumpen el metabolismo bacteriano y producen la lisis de la bacteria. La terapia fágica es el uso terapéutico de los bacteriófagos líticos para tratar las infecciones causadas por bacterias patógenas.